INTERAKCIJE IZMEĐU LIJEKOVA KORIŠTENIH U VETERINARSKOJ MEDICINI

Veliki broj poremećaja/oboljenja kod životinja zahtijeva multikomponentnu terapiju, odnosno terapiju gdje se koristi dva ili više lijeka zajedno. Zbog širokog spektra poremećaja i različitih vrsta životinja sa različitim anatomskim i fiziološkim karakteristtikama, veterinari često apliciraju različite kombinacije lijekova bez uzimanja u obzir kakve se interakcije se mogu pojaviti. Interakcije lijekova predstavljaju promjene u efektu lijekova usljed nedavnog ili trenutnog korištenja nekog drugog lijeka/lijekova (lijek-lijek interakcija), ingestije hrane (lijek-hrana interakcija) ili ingestije suplemenata (suplement-lijek interakcija). Interakcija između dva lijeka (lijek-lijek interakcija) je fenomen kod kojeg su efekti lijeka izmijenjeni prisustvom drugog lijeka ili lijekova. Interakcije između lijekova mogu rezultirati u promjenama farmakokinetičkog i/ili farmakodinamičkog profila lijeka što dovodi do povećanja ili smanjenja efekta lijeka ili do pojave sasvim drugih efekata. 

Interakcije između lijekova korištenih u veterinarskoj medicini moguće je provjeriti na:

drugs.com

Interakcije najčešće korištenih lijekova u veterinarskoj medicini:

interakcije lijekova

Kao kod ljudi, tako i kod životinja rizik od sporednih interakcija lijekova raste sa brojem apliciranih lijekova. Interakcije se mogu javiti za vrijeme intravenozne aplikacije, tokom oralne apsorpcije, na ciljanom mjestu, tokom metabolizma ili renalne eliminacije lijeka i mogu dovesti do gubitka efikasnosti ili povećane toksičnosti. Iako većina saznanja o interakciji između lijekova dolazi iz istraživanja u populaciji ljudi, većina ovih interakcija se također može javiti i kod domaćih životinja. Interakcije između lijekova se mogu pojaviti in vitro (u šprici ili bočici, odnosno farmaceutske interakcije) ili se mogu javiti in vivo (u pacijentu), a te reakcije mogu biti farmakokinetičkog ili farmakodinamičnog karaktera.

ISHODI INTERAKCIJE IZMEĐU LIJEKOVA:
1. Štetna (povišena toksičnost ili smanjena efikasnost),
2. Nije klinički signifikantna,
3. Biološka interferencija sa testovima što može dovesti do pogrešne dijagnoze;
4. Djelotvorna (povećana aktivnost, npr. penicilini ili cefalosporini sa probenecidom).

TIPOVI INTERAKCIJA IZMEĐU LIJEKOVA

1. Farmakokintetičke interakcije:
Interakcije koji utječu na apsorpciju, distribuciju, metabolizam i/ili ekskreciju lijeka. Javljaju se u najvećem broju slučajeva, a to su interakcije:
– koje utječu na apsorpciju,
– koje utječu na distribuciju,
– koje utječu na metabolizam lijeka (najčešće) i
– koje utječu na renalnu ekskreciju.

Citohrom P450 (CYP) je hemoprotein koji igra važnu ulogu u metabolizmu lijekova i ostalih ksenobiotika (tvar prisutna u organizmu koju organizam ne proizvodi niti se očekuje da u njemu bude prisutna). Indukcija ili inhibicija ovih enzima je glavni mehanizam koji je u osnovi interakcija između lijekova. Indukcijom ovih enzima dolazi do povećanja hepatičnog metabolizma lijekova što dovodi do smanjenja serumskih koncentracija lijekova koje metabolizira isti enzim, a što posljedično dovodi do smanjenja efikasanosti i trajanja lijeka. Induktori CYP450 enzima su: alkohol, organohloridi, diazepam, difenohidramin, estrogeni, grizeofulvin, hipertiroidizam, pentro i fenobarbital, fenilbutazon, progestageni i rifampin.

Inhibicija, koja je za interakciju između lijekova značajnija od indukcije, narušava biotransformaciju ili klirens svih korištenih lijekova što dovodi do njihove povišene koncentracije u serumu koji može da utiče na terapeutski efekat i povećava šanse za razvoj sporednih reakcija lijeka. Ukoliko je u pitanju prolijek (koji se aktivira nakon što dospije u organizam), onda može doći do pojave znakova toksičnosti i neispoljavanja aktivnosti. Inhibitori CYP450 enzima su: amiodaron, hloramfenikol, prednisolon, cimetidin, klaritromicin, eritromicin, fluorokinoloni, interferon (vakcine), itrakonazol, ketokonazol, omeprazol, organofosfati, fenilbutazon, kvinidini i tetraciklini.

Prostaglandin E2 (PGE2) i Prostaglandin I1 (PGI1) se normalno otpuštaju u odgovoru na angiotenzin II kada je smanjen renalni protok krvi. NSAID imaju nepovoljan uticaj na renalnu perfuziju blokirajući prostaglandin-posredovanu renalnu vazodilataciju koja se fiziološki javlja u odgovoru na smanjen renalni protok krvi. Smanjena renalna perfuzija dovodi do smanjene renalne ekskrecije lijekova, a što dovodi do njohovog dužeg zadržavanja u organizmu i povećane šanse za razvojem toksičnosti. Ciklooksigenaza izoenzimi 1 i 2, odnosno COX-1 i COX-2, kataliziraju formiranje prostaglandina, tromboksana i levuloglandina. Prostaglandini su autokoidi, odnosno lokalni hormini koji utiču na gotovo sve poznate fiziološke i patološke procese u organizmu. Blokiranjem njihove sinteze, naročito kod gerijatrijskih pacijenata i pacijenata sa već postojećim bubrežnim oboljenjima, bolesti jetre, hipovolemijom, dehidracijom ili kongestivnim srčanim zatajenjem, uz aplikaciju ostalih lijekova može izazvati po život opasno stanje.

Lijek Može povećati toksičnost Može smanjiti efiksanost Toksičnost može biti povećana sa Efikasnost može biti smanjena sa

Klasični NSAID (klinički signifikantni COX-1 inhibitori, npr. ketoprofen, aspirin)

Varfarin, metotreksat, midazolam, furosemid, spironolakton, sulfonilureaza, heparin

Furosemid, tiazidi, ACE inhibitori, β-blokatori

Aminoglikozidi, furozemid, ciklosporini, glukokortikoidi, heparin

Aktivni ugalj, alkalizirajući agenti

COX-2 selektivni agenti

Varfarin, metotreksat, midazolam, furosemid, spironolakton, sulfonilureaza

Furosemid, tiazidi, ACE inhibitori, β-blokatori

Aminoglikozidi, furosemid, ciklospirini i glukokortikoidi

Rifampin

Fenilbutazon

Varfarin, sulfonilureaza

–

–

–

Acetaminofen

–

–

Fenobarbital, alkohol, rifampin i metoklopramid

–

Tabela 1. Potencijalne interakcije lijekova koje uključuju NSAID  (Trepanier, 2005).

2. Farmakodinamičke interakcije:
Interakcije kod kojih su farmakološki efekti lijeka izmijenjeni kada se koriste u kombinaciji sa drugim lijekom. Iako su često povezane sa toksičnošću lijekova, ovakve interakcije mogu biti od koristi ili bez ikakvog značaja. To su sljedeće interakcije:
– antagonizam (suprotnost),
– dodatni efekat (duplikacija) i
– sinergizam.

Antagonizam predstavlja mehanizam gdje jedan lijek inhibira ili neutralizira efekte drugog lijeka. Najčešće se javlja receptorski antagonizam gdje jedan lijek blokira efekte drugog lijeka vezujući se za isti specifični receptor (kompetetivni antagonizam, npr. nalokson blokira efekte opioida vezujući se za opioidne receptore). Antagonistički efekat može biti farmakološki ili fiziološki. Fiziološki antagonizam ispoljavaju tetraciklini i β-laktami. β-laktami najbolji efekat ispoljavaju na brzorastućim bakterijama dok tetraciklini inhibiraju bakterijski rast što dovodi do smanjenog antibakterijskog efekta β-laktama. Farmakološki antagonizam ispoljavaju α-adrenergični agonisti (epinefrin) i fenotijazniski trankvilajzeri (acepromazin). Fenotiazini mogu blokirati α-adrenergične receptore i antagonizirati efekte α- adrenergičnih agonista.

Dodatni efekat (duplikacija) ispoljavaju lijekovi sa sličnim mehanizmom akcije kada se daju u kombinaciji. Konačan rezultat farmakološkog efekta je suma djelovanja svakog lijeka. Za tretiranje teške boli, kombinacija različitih klasa analgetika se koristi kako bi se produžila aktivnost lijekova. Također, nekada se mogu sumirati i negativni efekti (kombinacija spironolaktona i ACE inhibitora izazivaju hiperkalemiju).

Sinergizam je jedan od najčešćih mehanizama interakcije lijekova. Kombinacija lijekova je sinergistična kada je suma kombiniranog efekat je veća od dodatnog efekta svakog lijeka. Sinergistični efekti mogu biti terapeutski (pozitivni) i toksični (negativni). Toksični efekti su rijetki. Pozitivne sinergističke kombinacije lijekova su se pokazale visoko efikasnim i terapeutski specifičnijim. Sinergističkom kombinacijom dva ili više lijeka može se prevazići toksičnost i ostali sporedni efekti koji su povezani sa aplikacijom visoke doze jednog lijeka. Primjer terapeutskog efekta je korištenje kombinacije sulfonamida i trimetoprima gdje trimetoprim pojačava antibakterijski efekat sulfonamida. Kombinacijom furosemida i aminoglikozidnih antibiotika dolazi do pojačavanja nefrotoksičnog efekta aminoglikozida što predstavlja toksični efekat sinergizma.

Lijek Interakcija Mehanizam

Glukokortikoidi i NSAID

Povišena gastrointestinalna toksičnost

NSAID primarno inhibiraju produkciju prostaglandina dok kortikosteroidi povećavaju sekreciju želudčane kiseline i smanjuju mukoznu odbranu.

Furosemid i ACE inhibitori

Povišen diuretički efekat

ACE inhibitori smanjuju sekreciju aldosterona, što posljedično dovodi do povećanja diuretičkih efekata furosemida.

Furosemid i tiazidni diuretici

Povišen diuretički efekat

Ispoljavajući efekat na različitim mjestima renalnih tubula, dovode do sinergističkog efekta.

Glukokortikoidi i β-2 agonisti

Povišen bronhodilatatorni efekat

Glukokortikoidi pojačavaju i povećavaju odgovor β-receptora.

Sukralfat i inhibitori protonske pumpe

Smanjena efikasnost sukralfata

Surfalkat zahtijeva kiselu pH za maksimalni efakta. Ukoliko se koriste inhibitori protonske pumpe (cimetidin, rantidin ili omeprazol) dolazi do rasta pH želuca što dovodi do smanjenje efikasnosti sukralfata.

NSAID i antikoagulansi

Povećano krvarenje

Kombinacija inhibicije agregacije trombocita (NSAID) sa inhibicijom ostalih puteva koagulacije (heparin, varfarin) dovodi do povećane tendencije krvarenja.

Opioidi i opšti anestetici

Povećana respiratorna depresija opioida

Opšti anestetici generalno povećavaju depresorne resiratorne efekte opioida.

Tabela 2. Neke od farmakodinamičkih interakcija lijekova (Cribb and Peyrou, 2013).

3. Farmaceutske interakcije (inkompatibilnosti):
Tip interakcije koji se javlja prije aplikacije lijeka, odnosno in vitro (npr. miješanje baze i kiseline prije sistemske ili peroralne aplikacije kao što su penicilini i aminoglikozidi). Većina farmaceutskih interakcija rezultira u inaktivaciji jednog ili oba lijeka. U rijetkim slučajevima se može javiti povišena toksičnost. Lijekovi se ne bi nikada trebali miješati u šprici ili dodavati u parenteralne otopine osim ukoliko se zna da su komponente koje se dodaju kompatibilne. Vizualni indikatori inkompatibilnosti su najčešće zamagljenje ili precipitacija.

INTERAKCIJE ANTIBIOTIKA 

Interakcije između antibiotika su više farmakodinamičke prirode. Korištenje antibiotika u kombinaciji sa drugim antibioticima je poznato još od najranijih dana upotrebe antibiotika zbog pozitivnog sinergističkog efekta. Međutim, neki antibiotici (npr. penicilini i hlortetraciklini) za tretiranje određenih tipova bakterijskog meningitisa su pokazali antagonizam sa mogućim fatalnim rezultatima. Značaj antagonizma je veći kod pacijenata sa oslabljenim ili suprimiranim imunim sistemom ili teškom infekcijom kao što je meningitis, endokarditis ili hronični mijelitis.

Četiri su indikacije za upotrebu kombinacije antibiotika:
1. Pozitivan antimikrobni sinergizam,
2. Polimikrobne infekcije,
3. Smanjenje mogućnosti razvoja rezistencija (simultano korištenje dva ili više lijeka) i
4. Smanjivanje dozno-zavisne toksičnosti.

Pored farmakodinamičkih, kod antibiotika se također javljaju i farmakokintetičke interakcije, a to se u prvom pogledu očituje u ometanju (smanjenje) apsorpcije nekih oralno apliciranih antibiotika u prisustvu dvo- ili trovalentnih kationa (antacidi, produkti koji sadrže aluminijum, kalcijum, željezo, magnezijum, cink, bizmutne katione) poput tetraciklina, fluorokinolona, cefalosporina. Neki antibiotici inhibiraju sintezu enzima citohrom P450 kao što su fluorokinoloni i hloramfenikoli. 

Kada su u pitanju farmaceutske interakcije, odnosno inkompatibilnosti u gotovo svim slučajevima se preporučuje da se ne miješaju antibiotici prije upotrebe (u istu špricu), a najbolji primjer ove interakcije su aminoglikozidi i β-laktamski antibiotici koji su in vivo sinergistični  ali in vitro (u šprici) inaktiviraju jedan drugog.

Tabela 3. Interakcije između antibiotika (izvori: Antimicrobial Therapy in Veterinary Medicine 5th edition; Plumb’s Veterinary Drug Handbook 7th edition). *Tetraciklini i aminoglikozidi nisu sinergistični u većini slučajeva jer su tetraciklini bakteriostatici dok su aminoglikozidi bakteriocidi, u ovom slučaju doksiciklin (tetraciklin) je sinergističan sa streptomicinom (aminoglikozid) u terapiji bruceloze.

Izvori:

  1. Trepanier LA. 2008. Top Ten Potential Drug Interactions in Dogs and Cats. World Small Animal Veterinary Association World Congress Proceedings.
  2. Papich MG. 2007. Drug Interactions in Animals: What Happens When We Mix Drugs? World Small Animal Veterinary Association World Congress Proceedings.
  3. Cascorbi I. 2012. Drug interactions–principles, examples and clinical consequences. Dtsch Arztebl Int. 109(33-34):546-55; quiz 556. doi: 10.3238/arztebl.2012.0546. Epub 2012 Aug 20. PMID: 23152742; PMCID: PMC3444856.
  4. Trepanier LA. 2005. Potential interactions between non-steroidal anti-inflammatory drugs and other drugs. Journal of Veterinary Emergency and Critical Care. doi:10.1111/j.1476-4431.2005.00167.x
  5. Lynch SS. 2022. Drug Interactions. MSD Manual Professional Version
  6. Mercer MA. 2022. Antimicrobial Polytherapy for Animals. MSD Manual Veterinary Manual
  7. Lynch SS. 2022. Drug Interactions. MSD Manual Consumer Version
  8. Peterson ME, Talcott PA. 2013. Small Animal Toxicology. 3rd edition. Elsevier Saunders
  9. Guardabassi L, Jensen LB, Kruse H. 2008. Guide to Antimicrobial Use in Animals. Blackwell Publishing.
  10. Flockhart DA, Thacker, D., McDonald, C., Desta, Z. The Flockhart Cytochrome P450 Drug-Drug Interaction Table. Division of Clinical Pharmacology, Indiana University School of Medicine (Updated 2021). https://drug-interactions.medicine.iu.edu/. Accesed [date]. https://drug-interactions.medicine.iu.edu/MainTable.aspxž
  11. Singh N, Yeh PJ. 2017. Suppressive drug combinations and their potential to combat antibiotic resistance. Review Article. J Antibiot 70, 1033–1042. https://doi.org/10.1038/ja.2017.102
  12. McDonnell AM, Dang CH. 2013. Basic review of the cytochrome p450 system. J Adv Pract Oncol. 4(4):263-8. doi: 10.6004/jadpro.2013.4.4.7. PMID: 25032007; PMCID: PMC4093435.
  13. Manikandan P, Nagini S. 2018. Cytochrome P450 Structure, Function and Clinical Significance: A Review. Curr Drug Targets. 19(1):38-54. doi: 10.2174/1389450118666170125144557. PMID: 28124606.
  14. Lehár J, Krueger AS, Avery W, Heilbut AM, Johansen LM, Price ER, Rickles RJ, Short GF 3rd, Staunton JE, Jin X, Lee MS, Zimmermann GR, Borisy AA. 2009. Synergistic drug combinations tend to improve therapeutically relevant selectivity. Nat Biotechnol. 2009. doi: 10.1038/nbt.1549. Erratum in: Nat Biotechnol. 2009 Sep;27(9):864. PMID: 19581876; PMCID: PMC2708317.
  15. Raj. GM, Raveendran R. 2019. Introduction to Basics of Pharmacology and Toxicology. Volume 1: General and Molecular Pharmacology: Principles of Drug Action. Springer.
  16. Erol E, Shaffer CL, Lubbers BV. 2021. Synergistic combinations of clarithromycin with doxycycline or minocycline reduce the emergence of antimicrobial resistance in Rhodococcus equi. Equine Veterinary Journal. 54(4). https://doi.org/10.1111/evj.13508
  17. Hsu. WH. 2008. Handbookof Veterinary Pharmacology. Wiley-Blackwell.
  18. Giguère S, Prescott JF, Dowling PM. Antimicrobial Therapy in Veterinary Medicine. 5th edition. Wiley Blackwell.
  19. Papich MG. 2016. Saunders Handbook of Veterinary Drugs: Small and Large Animal. 4th edition. Elsevier Saunders
  20. Plumb DC. 2011. Plumb’s Veterinary Drug Handbook. PharmaVet Inc.

Napomena: naši članci su isključivo informativnog karaktera te ne mogu ni na kakav način zamijeniti pregled i savjet doktora veterinarske medicine.